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新規作用機序を有する医薬品原薬のGMP製造

株式会社ピプルス・ファーマでは、臨床フェーズへ進むための投資を募っています。

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はじめに

遺伝子転写
あらゆる生物はタンパク質の設計図である遺伝子(DNA)を持っている。遺伝子情報は、RNA(メッセンジャー)に写し取られ、その情報をもとにタンパク質が作られる。これを「転写」と呼ぶ。

ピロール・イミダゾール・ポリアミド(PIPA)
もともと抗生物質から発見された有機化合物で、標的の遺伝子転写を阻害する働きを持つ。
疾患関連遺伝子の転写を制御することで、疾患タンパク質の発現や機能を抑制し、病気の発症や進行を止める新規治療薬として注目されている。

PIPLS (ピプルス) はピロール・イミダゾール・ポリアミド(PIPA)をラージスケールで合成するシステムの略称であり、PIPAは、ピロールとイミダゾール誘導体を主構成ユニットとするペプチド化合物の総称である。
抗生物質の研究から派生したPIPAは、2本鎖DNAのマイナーグローブ(副溝)に配列特異的に結合して標的遺伝子の転写を阻害する働きを持つ、遺伝子発現制御ペプチドであり、核酸分解酵素によって分解されることなく生体内で安定でかつ細胞内へも移行しやすい。

このPIPAの工業的製造システムは、代表の軒原が世界に先駆けて開発し、再現性や持続性のある生産法と品質管理法に関する標準プロトコルを確立した。

ハイペップ研は、PIPAの受託合成を2013年秋から開始しており、脊椎動物のテロメアにあるTTAGGGの繰り返し配列と特異的に結合するPIPAを用いた「テロメア染色プローブ」を2015年1月に新発売した。
ピプルス・ファーマは、ハイペップ研における創薬関連の基礎研究成果の実用化を担う。

PIPAをはじめ、ペプチド誘導体やペプチドコンジュゲートの治療用原薬のGMP製造を行う。PIPLS社は創薬研究の探索から行うことなく、製造に特化し、5~6年で軌道に乗せてIPOもしくはM&Aを目指す。
年内にGMP工場を建設し、2017年にはバリデーションを取り、製品販売を開始する。最初の製品は、特許の実施権を所有している血管新生因子を予定している。日本・米国・欧州で特許が成立している当該化合物は、再生医療分野への応用のために製造を行う。

PIPA is a novel drug candidate with novel mechanisms as inhibition of gene expression. There are several diseases that are difficult to treat by conventional therapies. Focusing on the approval as drugs GMP-production is indispensable.
PIPA is difficult to prepare and industrial production has not yet been reported in world wide. The production focusing on drugs has been successfully established by Dr. Nokihara supported by two national grants (2013-2014 JST and 2014-2015 NEDO) based on his expertise in peptide science.
On August 5, 2016, PIPLS Pharma Inc., a spin off venture, was founded by Dr. Nokihara based on results of HiPep R&D in the last decade. PIPLS is focusing on API-GMP production of PIPA, novel API-peptides for gene-control, and peptide Conjugates.

ビジネスモデル

国内外大手製薬企業に難病治療用GMP原薬を販売

  • 使命 難病治療+患者QOLの向上
  • 背景 革新的医薬品開発は現在、国家的重要課題
  • 追風 新規な作用機序による創薬(バイオ医薬品の華)、遺伝子制御機構に焦点をあてた核酸医薬が注目

技術内容と優位性

軒原代表は、2つの公的開発補助金でPIPA原薬製造に関する基盤技術を完成

2013-2014 研究成果展開事業 (独)科学技術振興機構シーズ顕在化型
2014-2015 NEDO イノベーション実用化ベンチャー支援事業
◎ 日本初・世界規模の治療薬創出のための製造装置を設計・製作
◎ 再現性・持続性のある製造SOP、品質管理のためのSOPを確立

ペプチド原薬のGMP受託製造:現在国内では数社が行っており、インド・中国にも競合会社が多いが、いずれもPIPAの合成は行っていない(技術的に実現困難)

競合薬物との違い

競合する最近の核酸関連医薬(アンチセンス,siRNA(double-strand short interfering RNA),リボザイム,アプタマー,デコイ核酸、ペプチド核酸(PNA) 等)は、関連基本特許は欧米企業が独占しており、事業化では莫大な費用が要求される。一方、PIPA関連基本特許は2017年にすべて効力がなくなり、残るは各疾患に対する物質特許だけとなるため事業化コストがかからない。

当面製造する標的化合物

[1] ヒトTGF-b1を標的としたPIPA
腎不全(患者年々増加:感染、劣悪QOL)に対する薬剤
腎障害治療薬のグローバル市場=2020年で約2.77兆円

腎不全の原因は血管や組織の構造が破綻し臓器が硬化する「腎線維化」、この主原因はTGF-β1が持続的に過剰生産されることである。TGF-β1遺伝子転写開始配列を標的に設計したPIPAは病因の発現を抑制する。

[2]前立腺がん治療薬
前立腺がんは高齢男子のほとんどが罹患(特に65歳以上)→ 転移で死亡
アンドロゲン受容体拮抗剤抵抗性の前立腺がん治療薬は発売から1年間で1000億円(世界的)売り上げた。しかし、臨床現場ではこれらに耐性をもつ症例群が多数あり、耐性症例に有効な治療薬の創出が強く望まれている。

First Targets → Big demands & Markets

Dialysis causes poor QOL and infections
Advantages in dose and side reactions

[1] PIPA targeting on human TGF-b1: Renal diseases
Patients increasing, infection capabilities, poor QOL
Global market size of drugs for renal diseases: estimated ca 23 Billion USD in 2020 (patients 3.7 millions patients)

[2] PIPA targeting prostatic cancer
Almost all elderly males getting this cancer(beyond 65 years old)→ METASTASIS is the biggest problem
Global market estimated ca 19 Billion USD in 2030

これからの展開

5年以内の資金回収(IPOあるいはM&A)を目指す

希望初期投資金額:約 2 億円(IPOまでに5億円で拡張)
内訳
設備費・機器装置類導入費;GMP準拠クリーンルーム改装費;人件費、試作費: 売上で利益が出るまでのランニングコスト

予想される技術面・資金面収益面に関する質問と回答

1.PIPLSファーマ社のコア技術とは?
PIPLSファーマ社のコア技術となるのは中間原料を用いた製造およびSOPである。それらをハイペップ社より導入、当技術(製造ノウハウ含む)の所有者はPIPLS 代表者、軒原(現南京医科大学客員教授・元ハイデルベルグ大学医学部教授、ハイペップ研究所創業者)。

2.PIPLSは特許を持っていないのではないか?
実際に特許を申請し、権利化し、維持をしたことのない稚拙な疑問。特許戦略を十分考察するべきである:製造法では精製法も含めて特許化はしない(公開しない=真似できない、特許審査請求維持費の節減にもなる)

3.工場製造などできるのか?
代表の軒原は元来大学で工業化学を専攻、大手化学企業でプラント設計、品質管理を担当したが、その後方向転換、ドイツ留学、糖尿病の研究から生命科学分野に入り、薬学部、医学部で教鞭をとり、医科学、内分泌・免疫化学分野で多くの業績を上げてきた。大学とは一線を画し、実用化を念頭に置いた研究開発を今日まで続けている。

4.製品売価の妥当性
ペプチドは新規でGMP原薬 1グラム2000万円以上, 薬効、他者の合成技術などから推定し、3000万円/g以上と算出。原価はグラム500万円でも十分利益が出る。

5.予想販売数量?売却先?
出資者の一人が=ユーザー。数量は各疾患の患者数と現行治療薬から推定した。この件では営業マンが必須で投資金は当該担当者の採用にも使う。

6.人員は5名程度で良いのか?損益の割合に比べて人件費が安くないのか?
2014年度NEDO助成で開発したプロトタイプの製造装置は非常によく出来ており、その後、昨年自社費用で生産用に改良・改造を行った。試運転で5グラム製造した(原料が高価なため当該量にした)2名で合成精製まで十分行えた。